Leki wziewne stanowią podstawę farmakoterapii chorób układu oddechowego. Inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (pMDI) stanowią 78% inhalatorów stosowanych na świecie [1]. W terapii obturacyjnych chorób płuc kluczowe znaczenie mają leki złożone, a w ostatnich latach gwałtownie rośnie rola leków trójskładnikowych wGKS/LAMA/LABA [2]. Istnieją jednak poważne wyzwania technologiczne w procesie projektowania i rozwoju leków trójskładnikowych w pMDI [3]. Istotne jest, by lekarze mieli możliwość wyboru leków w różnych typach inhalatorów, w tym pMDI, tak by dobrać odpowiednią terapię na podstawie sytuacji klinicznej oraz możliwości i potrzeb pacjenta [4]. W związku z tym, aby sprostać wyzwaniom pojawiającym się we współczesnej medycynie w kontekście nowoczesnego leczenia chorób układu oddechowego, potrzebny jest rozwój nowych technologii formulacji leków wziewnych.
Aerosphere to nowoczesna technologia zastosowana w pMDI, która opiera się na wykorzystaniu cząstek fosfolipidowych jako nośnika dla substancji leczniczych. Fosfolipidy to naturalny składnik surfaktantu płuc, a co za tym idzie, są one biokompatybilne i dobrze tolerowane w drogach oddechowych przy wziewnym podaniu leku. Takie rozwiązanie pozwala na uzyskanie szeregu pożądanych cech zawiesiny leku, które są trudne do osiągnięcia szczególnie dla kombinacji trójskładnikowych [3].
W technologii Aerosphere kryształy substancji leczniczych przyłączone są do porowatych, lekkich cząstek nośników fosfolipidowych. Porowata, amfifilowa powierzchnia ułatwia adhezję kryształów związków aktywnych, co pozwala na jednorodne, silne przyłączenie substancji aktywnych oraz na ograniczenie interakcji lek-lek i lek-kanister. Dodatkowo, nie zachodzi potrzeba dodawania korozpuszczalników czy substancji powierzchniowo-czynnych. Prowadzi to do uzyskania wysokiej homogenności i stabilności zawiesiny. Co więcej, takie nośniki posiadają strukturę zbliżoną do piany, zapewniając względnie niską gęstość i lekkość cząstek, a przez to pożądane właściwości aerodynamiczne skutkujące odpowiednią aerolizacją [3,5].
Porowata struktura cząstek fosfolipidowych zapewnia właściwości zawiesiny pozwalające na uzyskanie wysokiej powtarzalności dawkowania i zniwelowanie efektów wielu typowych błędów popełnianych przez pacjentów. Lekka struktura nośnika powoduje, że wystarczy łagodne wstrząśnięcie, a nawet pojedyncze odwrócenie inhalatora, by uzyskać odpowiednie rozprowadzenie zawiesiny w kanistrze. Struktura ta powoduje także wolniejszą sedymentację w porównaniu do zawiesin zawierających wyłącznie kryształy związków aktywnych, co pozwala na dostarczenie odpowiedniej dawki leku nawet przy opóźnieniu od wstrząśnięcia do inhalacji. Wreszcie, wysoka jednorodność i homogenność zawiesiny zapewniają dostarczanie powtarzalnej dawki niezależnie od stopnia zużycia inhalatora [3,6].
Cząstki w technologii Aerosphere mają MMAD około 3 µm, czyli w zakresie uznawanym za optymalny (1,5-5 µm) w kontekście depozycji różnych związków aktywnych zarówno w centralnych, jak i obwodowych drogach oddechowych [7,8]. Technologia Aerosphere pozwala na osiągnięcie wysokiej frakcji drobnych cząstek (FPF) niezależnie od przepływu wdechowego, dawki czy liczby substancji leczniczych. FPF trzech związków aktywnych BUD/GLY/FORM wynosi 47-51% przy przepływie wdechowym 30 L/min i 58-61% przy przepływie wdechowym 60 L/min. Dzięki takim parametrom inhalatora Aerosphere, pacjenci mogą otrzymywać powtarzalną dawkę nawet przy dobowych wahaniach przepływu wdechowego lub przy suboptymalnym przepływie wdechowym [3]. Wysoka wartość FPF jest również bardzo ważnym czynnikiem dla osiągniecia odpowiedniej depozycji płucnej [9]. Technologia Aerosphere umożliwia uzyskanie porównywalnych wartości MMAD, FPF i rozkładu wielkości cząstek dla wszystkich składników leku, pozwalając na dostarczenie wszystkich substancji leczniczych w stabilnych proporcjach do całych płuc [3,6].
Lekka aerodynamiczna struktura i optymalna charakterystyka formulacyjna cząstek skutkuje efektywnym docieraniem do centralnych i obwodowych dróg oddechowych. Wykorzystanie nośnika fosfolipidowego, pozwalające na osiągniecie dużych wartości FPF, prowadzi do możliwości uzyskania wysokiej depozycji płucnej. W badaniach scyntygraficznych dla kombinacji BUD/GLY/FORM w inhalatorze Aerosphere wykazano depozycję równą 37,7% dawki dostarczonej u zdrowych ochotników* [10] i 32,1% u pacjentów z POChP** [11]. Są to wartości 2-3 razy wyższe niż dla typowych formulacji zawiesin w pMDI [12]. W osobnym artykule (LINK) przedstawiono badanie przeprowadzone metodą funkcjonalnego obrazowania dróg oddechowych (FRI) porównujące depozycję płucną BUD/GLY/FORM w inhalatorze Aerosphere z dwoma innymi lekami trójskładnikowymi [13]. Fosfolipidowe cząstki nośnika, kiedy zostaną zdeponowane w drogach oddechowych, rozpuszczają się w warstwie surfaktantu, ułatwiając rozpuszczenie substancji leczniczych w znajdującej się poniżej warstwie śluzowej, a w konsekwencji wykazanie efektu terapeutycznego [3].
Fosfolipidy są naturalnym, głównym składnikiem błon komórkowych i surfaktantu płucnego. Pomagają one stabilizować powierzchnię pęcherzyków płucnych, utrzymywać homeostazę przestrzeni pęcherzykowej i chronić przed infekcjami dróg oddechowych. Ponieważ fosfolipidy są naturalne dla ludzkiego organizmu, wykazują one dużą biokompatybilność i są dobrze tolerowane w drogach oddechowych. Surfaktant płuc składa się w 80-85% z fosfolipidów [15,16]. W inhalatorze Aerosphere, ilość fosfolipidów w jednej dawce stanowi niewielką część (<0,5%) ilości występującej naturalnie w surfaktancie, przez co korzystny profil bezpieczeństwa jest zachowany nawet przy długotrwałym stosowaniu leku [17].
Technologia Aerosphere odpowiada na szereg wyzwań, które tradycyjnie występowały w rozwoju pMDI, szczególnie z lekami trójskładnikowymi. Zastosowanie nośników fosfolipidowych pozwala na osiągnięcie wielu pożądanych cech postaci leku, w tym stabilności zawiesiny, powtarzalności dawkowania i wysokiej depozycji płucnej. Dostępność skutecznych leków trójskładnikowych wGKS/LAMA/LABA w inhalatorach pMDI jest istotna dla zapewnienia możliwości spersonalizowanej terapii POChP.
*Badanie scyntygraficzne zdrowych osób. N=10. Depozycja płucna wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej po 10-sekundowym wstrzymaniu oddechu.
**Badanie scyntygraficzne pacjentów z POChP w stopniu od umiarkowanego do bardzo ciężkiego. N=18. Depozycja płucna wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej po 10-sekundowym wstrzymaniu oddechu.
BUD, budezonid
FORM, formoterol
FPF, frakcja drobnych cząstek
FRI, funkcjonalne obrazowanie dróg oddechowych
GLY, glikopironium
LABA, długo działający β2-agonista
LAMA, długo działający antagonista receptora muskarynowego
MMAD, średnica aerodynamiczna cząstki odpowiadająca medianie rozkładu masowego
pMDI, inhalator ciśnieniowy z dozownikiem
POChP, przewlekła obturacyjna choroba płuc
wGKS, wziewny glikokortykosteroid
1. Bell, JP i wsp. Am J Respir Crit Care Med 2023;207:A6315.
2. GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2025 Report. https://goldcopd.org/2025-gold-report/ (data dostępu 13.11.2024).
3. Usmani OS i wsp. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:113-124.
4. Usmani OS. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:461-472.
5. Vehring i wsp. Langmuir. 2012;28(42):15015-15023.
6. Doty A i wsp. AAPS PharmSciTech. 2018;19(2):837-844.
7. Usmani O i wsp. Respir Res. 2023;24(1):226.
8. Demoly P i wsp. Respir Med. 2014;108(8):1195-1203.
9. de Boer AH i wsp. Eur J Pharm Biopharm. 2015;96:143-151.
10. Israel S i wsp. Eur J Pharm Sci. 2020;153:105472.
11. Usmani OS i wsp. l. Respir Res 2021;22:261.
12. Fernández Tena A i wsp. Arch Bronconeumol. 2012;48(7):240–246.
13. Marshall J i wsp. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1215.
14. Marshall J I wsp. Poster 919 zaprezentowany na ATS International Conference, 17-22.05.2024; San Diego, USA.
15. Wauthoz N, Amighi K. Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2014; 116: 1114-1128.
16. Glasser JR, Mallampalli RK. Microbes Infect. 2012;14(1):17-25.
17. Lechuga-Ballesteros D i wsp. Future Med Chem 2011;3(13):1703–1718
