Epidemiologia TRU: Polska i świat, Prof. dr hab. Włodzimierz Samborski Chorobowość w toczniu rumieniowatym układowym w Europie, w zależności od przyjętej metodologii pomiaru i kraju, kształtuje się zazwyczaj na poziomie od 30 do 70 przypadków na 100 tysięcy mieszkańców (średnio 40/100.000). Dostępne dane dotyczące epidemiologii tocznia rumieniowatego układowego w Polsce, oparte na danych raportowanych przez świadczeniodawców do Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) w latach 2008-2012, wskazują na rozpowszechnienie TRU na poziomie ok. 15-20 tysięcy chorych (co odpowiada wskaźnikowi chorobowości ok. 40-50/100 000 osób w populacji ogólnej.  Podobnie, według najnowszych danych otrzymanych od NFZ, liczba dorosłych osób, którym w 2021 zostały udzielone świadczenia z rozpoznaniem głównym lub współistniejącym tocznia (M32, M32.1, M32.8, M32.9), wynosi 16 634 pacjentów. Choć brak krajowych doniesień na temat poziomu aktywności choroby, to dane międzynarodowe wskazują, iż do 50% pacjentów ma chorobę o nasileniu od umiarkowanej do ciężkiej (wartość SLEDAI-2K ≥6). Śmiertelność w TRU pozostaje nawet 3 razy wyższa niż w populacji ogólnej, a TRU pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonu młodych kobiet. Pacjenci umierają zazwyczaj w wyniku choroby sercowo naczyniowej lub infekcji. W anonimowej ankiecie online, w której wzięło udział 4375 pacjentów z 35 europejskich krajów, w tym z Polski: mediana opóźnienia w postawieniu diagnozy wynosiła 2 lata, u 58% respondentów choroba znacząco wpłynęła na wybór i przebieg kariery, u 51% na edukację, u 38% na życie emocjonalne i seksualne. 75% respondentów przyjmowało leki przeciwmalaryczne, 52% glikokortykosteroidy, a 40% leki immunosupresyjne.  Piśmiennictwo: 1. MRW Barber et al., Global epidemiology of systemic lupus erythematosus, Nature Rheumatology 2022 2. Dane Narodowego Funduszu Zdrowia) Raport Uczelni Łazarskiego 2013, Śliwczyński 2015). 3. Dörner T, Furie R. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. Lancet. 2019;393(10188):2344-2358. doi:10.1016/S0140-6736(19)30546-X 4. Cornet A, Andersen J, Myllys K, et al. Living with systemic lupus erythematosus in 2020: a European patient survey. Lupus Science & Medicine 2021;8 :e000469. doi:10.1136/lupus-2020-000469

Interferony typu I w patogenezie TRU, Dr hab. n. med. Joanna Makowska, prof. UM w Łodzi Ostatni 50 lat to ogromny przełom w zrozumieniu patomechanizmu rozwoju tocznia rumieniowatego układowego, który w ostatnim roku przełożył się na zarejestrowanie nowego leku w terapii tej choroby, czyli anifrolumabu. Badania prowadzone nad patogenezą choroby w ostatnich latach w dużej mierze skupiają się nad badaniem roli grupy białek - interferonów typu I wytwarzanych głównie przez plazmocytoidalne komórki dendrytyczne w indukcji odpowiedzi immunologicznej i napędzeniu błędnego koła zapalenia w toczniu. Fizjologicznie interferony typu I wytwarzane są na skutek infekcji wirusowych i pełnią istotną rolę w odporności przeciwwirusowej indukując stan odporności na zakażenie w sąsiednich komórkach, ale również indukując mechanizmy odporności wrodzonej i nabytej- zarówno humoralnej jak i komórkowej. Interferony poprzez pobudzenie do syntezy licznych prozapalnych cytokin mają działanie aktywujące komórki cytotoksyczne, co może prowadzić do zniszczenia komórek docelowych i uwolnienia autoantygenów, ale również wpływają na dojrzewanie limfocytów B i przekształcanie w komórki plazmatyczne produkujące autoprzeciwciała. Interferony wpływają również bezpośrednio na komórki odporności wrodzonej regulując np. dojrzewanie i aktywację neutrofili. W ostatnich latach odkryto, że induktorem odpowiedzi interferonowej może być również rozpoznanie własnego materiału genetycznego związanego w kompleksach immunologicznych lub uwięźniętego w sieciach neutrofilowych tzw. NETach. Wzmożona produkcja interferonów typu I prowadzi do indukcji kilkuset genów, czyli tzw. sygnatury interferonowej. Wzmożona ekspresja genów interferonowych obserwowana jest w komórkach krwi obwodowej, ale również w tkankach -keratynocytach, błonie maziowej stawów czy kłębuszkach nerkowych pacjentów z toczniem. Podwyższona sygnatura interferonowa wiązana jest z cięższym przebiegiem klinicznym tocznia oraz z zaostrzeniami choroby. Piśmiennictwo: 1. Gupta S, Kaplan MJ. J Clin Invest. 2021;131(3):e144918. 2. Madhu Ramaswamy et. al, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11286 3. Rönnblom L, Leonard D. Lupus Sci Med. 2019;6(1):e000270; 4. Wahren Herlenius M, Dörner T. Lancet. 2013;382(9894):819 831; 5. Buyon JP, et al. Lupus Sci Med. 2015;2(1):e000087 6. Liu Z, Davidson A. Nat Med. 2013;18(6):871882; 7. Crow M. J Immunol. 2014;192(12):5459 8. 6. Nzeusseu Toukap A, et al. Arthritis Rheum . 2007;56(5):1579 1588. 8. Wenzel J. Nat Rev Rheumatol . 2019;15(9):519 532;

W prezentacji omówiono najważniejsze oceny aktywności tocznia klinicznej jak SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000), BILAG (British Isles Lupus Activity Group), PGA (Physician Global Assessment) oraz kryteria odpowiedzi klinicznej jak SRI (SLE Responder Index) oraz BICLA (BILAG-based Composite Lupus Assessment) w kontekście dwóch badań klinicznych: TULIP-1 oraz TULIP-2. Kwestionariusz SLEDAI zawiera 24 pytania i jest dość łatwy do wypełnienia; zajmuje lekarzowi około 10 minut, zaś odpowiedź jest zero-jedynkowa. Kwestionariusz BILAG z kolei składa się z 97 pytań i istnieje 5 różnych odpowiedzi na każde z nich. Wymaga znacznie więcej czasu na wypełnienie (około 50 minut), dokładnego przeszkolenia zaś dla odczytania wyniku potrzebna jest specjalna aplikacja. BILAG ujmuje precyzyjnie dynamikę ciężkości objawów wewnątrz różnych narządów zajętych w toczniu. Prostą skalą oceny tocznia jest PGA, którą wypełnia lekarz na wizualnej skali od 0 do 3 jednostek. SRI-4 stanowi kryterium odpowiedzi, zaś liczba 4 oznacza, iż nastąpiło zmniejszenie wartości SLEDAI-4 o co najmniej 4 punkty względem wartości początkowej. Wymaga również wykonania dodatkowo kwestionariusza BILAG oraz PGA. Kryteria odpowiedzi BICLA wymagają również znajomości obu wymienionych kwestionariuszy (SLEDAI oraz BICLA i oceny PGA). Warunkiem niezbędnym jest poprawa we wszystkich 9 układach czy narządach, w których punktacja wskazywała na dość aktywną postać tocznia (punktacja A lub B) oraz iż nie było pogorszenia ze strony pozostałych narządów. Piśmiennictwo: 1. Mikdashi J, Nived O. Arthritis Res Ther. 2015;17:183. 2. Gladman DD, et al. J Rheumatol. 2002;29:288–91. 3. Ramsey-Goldman R, Isenberg DA. Arthritis Rheum. 2003;49:S225–33. 4. Furie RA, et al. Lancet Rheumatol. 2019;1:e208–219. 5. Furie RA, et al. Arthritis Rheum. 2009;61:1143–51. 6. Ceccarelli F, et al. Autoimmun Rev. 2015;14:601–8;.7. Castrejón I, Tani C, Jolly M, Huang A, Mosca. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(5)(suppl 85):S85-S95.

Strategia Treat-to-Target w TRU, Dr n. med. Katarzyna Pawlak-Buś. Doświadczenie ostatniej dekady praktyki klinicznej wykazuje, że strategia ukierunkowana na cel stosowana w chorobach zapalnych poprawiła znacząco jakość i skuteczność opieki nad pacjentem reumatologicznym. Na przykładzie Reumatoidalnego Zapalenia Stawów wiemy, że dobre i precyzyjne zdefiniowanie celu leczenia może gwarantować nam osiągnięcie nadrzędnych efektów długoterminowych i poprawę jakości życia pacjentów. W populacji pacjentów z SLE celem nadrzędnym jest ograniczenie śmiertelności chorych, która jest około 2,6 razy wyższa niż w populacji ogólnej. Zmienna natura objawów tocznia układowego, okresy zaostrzeń i remisji, nawroty choroby generujące liczne groźne powikłania i konieczność leczenia z tym związana może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń narządowych. Szczególnie przewlekła kortykosteroidoterapia przyczynia się do tych zmian nieodwracalnych, które obniżają jakość życia chorych, komplikują ich rokowanie i generują kolejne koszty społeczne. Stąd też postępowanie ukierunkowane na minimalizację powikłań zarówno samej choroby jak i jej dotychczas stosowanego leczenia jest kluczowym zadaniem wysokospecjalistycznej opieki reumatologicznej i wyzwaniem dla współczesnego systemu opieki zdrowotnej. Strategia „Treat to target” definiuje podstawowy cel naszego postępowania, czyli remisję SLE. Niezależnie od zastosowanej definicji, zgodnej z kryteriami DORIS czy też alternatywnej mniej rygorystycznej LLDAS, pacjenci leczeni niższymi dawkami kortykosteroidów czy też prowadzeni w remisji objawów bez konieczności stosowania kortykosteroidów osiągają lepsze długoterminowe cele terapeutyczne. W szerszym zakresie nie jest to możliwe bez zastosowania współczesnych metod terapii biologicznej, która po wyczerpaniu możliwości klasycznych leków immunosupresyjnych daje niską aktywność choroby i umożliwia osiągnięcie remisji w SLE. Piśmiennictwo: 1. Jorge AM, Lu N, Zhang Y, Rai SK, Choi HK. Unchanging premature mortality trends in systemic lupus erythematosus: a general population-based study (1999–2014) Rheumatol Oxf Engl. 2017 Nov 7; 2. Lee YH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Overall and cause-specific mortality in systemic lupus erythematosus: an updated meta-analysis.Lupus. 2016 Jun; 25(7):727-34. 3. Fava A, Petri M J. J Autoimmun 2019 Jan;96:1-13 4. Golder V, Tsang-A-Sjoe MWP Treatment targets in SLE: remission and low disease activity state. Rheumatology (Oxford). 2020 Dec 5;59 5. Tsang-A-Sjoe MWP, Bultink IEM, Heslinga M, Voskuyl AE. Both prolonged remission and lupus low disease activity state are associated with reduced damage accrual in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2017;56:121–128 6. Pawlak-Buś K, Leszczyński P. 2022 Systemic lupus erythematosus remission in clinical practice. Message for Polish rheumatologists. Reumatologia/Rheumatology. 2022;60(2):125-132. doi:10.5114/reum.2022.115667 7. Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis 2021;80:14–25. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218272

Aktualnie dostępna farmakoterapia TRU -Dr hab. n. med. Marzena Olesińska prof. NIGRiR Historia leczenia TRU świadczy o dużym postępie w metodach oceny choroby, wieloletniej opiece nad pacjentem oraz farmakoterapii. Widoczne jest jednak, iż możliwości w prowadzeniu chorych osiągnęły pewien poziom, niewystarczający do uzyskania celu terapeutycznego, jakim jest remisja a którego nie potrafimy przekroczyć. Remisja bez konieczności stosowania leków jest stwierdzana u 1% pacjentów z TRU, zaś remisja na leczeniu – u 16%. Dostępne terapie mają wiele walorów, takich jak niska cena (leki antymalaryczne, glikokortykosterydy, GKS), szybkie działanie (GKS), jednak nie są efektywne w zahamowaniu pobudzenia immunologicznego i stanu zapalnego pozostawiając chorobę w stanie przewlekłej aktywności. Stwarza to warunki do powstawania trwałego uszkodzenia ustroju chorego, szczególnie ważnych życiowo narządów wewnętrznych (układu krążenia, nerek, mózgu). Uszkodzenie to jest pogłębiane niepożądanymi działaniami stosowanych leków (głównie GKS) i rozwojem tak ważnych powikłań jak miażdżyca, zaćma, cukrzyca, osteoporoza. Dodatkowym obciążeniem jest efekt uboczny leczenia immunosupresyjnego – uogólniona supresja immunologiczna i ryzyko ciężkich zakażeń, uszkodzenie wątroby i siatkówki. Stwierdzono, że wzrost indeksu uszkodzenia SDI tylko o 1 jednostkę, tzn. 1 objaw kliniczny, zwiększa ryzyko umieralności w TRU o 34%. Zaś intensyfikacja dawek i częstości stosowania leczenia standardowego w TRU nie przyczynia się do redukcji narastania uszkodzenia w ustroju chorego. Wśród leków biologicznych został dotychczas zarejestrowany belimumab do leczenia aktywnych postaciach pozanerkowego i nerkowego TRU a w praktyce klinicznej stosuje się off-label rytuksymab do ciężkich postaci tocznia. W tej sytuacji stwierdza się potrzebę nowych terapii dla chorych na TRU: skierowanych na specyficzne mechanizmy patogenetyczne choroby, bardziej skutecznie redukujące aktywność zapalną bez zwiększania ryzyka działań niepożądanych i trwałego uszkodzenia ustroju chorego. Piśmiennictwo: 1. Bultink IEM, et al. Rheumatology (Oxford). 2021;60(1):207-216. 2. Kostopoulou M, Fanouriakis A, Bertsias G, et al Treatment of lupus: more options after a long wait Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:753-756. 3. Fanouriakis A, Tziolos N, Bertsias G, et al. Ann Rheum Dis 2021;80:14–25. 4. Tani C, et al. Lupus Sci Med. 2018;5(1):e000234. 5. Zen M, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(12):2117-2122. 6. Tsang-A-Sjoe MWP, et al. Rheumatology (Oxford). 2017;56(1):121-128. 7. Barr SG et al. Arthritis Rheum 1999

Anifrolumab: przedstawienie badań 3 fazy, skuteczność, profil bezpieczeństwa. Prof. dr hab. Maria Majdan Anifrolumab to nowy lek biologiczny, zarejestrowany w UE w 2022 roku do leczenia tocznia rumieniowatego układowego (TRU). Jest monoklonalnym w pełni ludzkim przeciwciałem, które wiąże i neutralizuje receptor interferonu alfa (IFN) i w efekcie blokuje sygnał komórkowy zależny od typu I IFN. Lek został zarejestrowany na podstawie wyników badań TULIP-1, TULIP-2 oraz badania MUSE. Pierwotnym celem badań było wykazanie uzyskania poprawy po zastosowaniu leku dodanego do standardowego leczenia w złożonych wskaźnikach: SRI 4 (SLE Responder Index) lub BICLA (BILAG-based Composite Lupus Assessment) u chorych na TRU o stopniu aktywności od umiarkowanego do ciężkiego, seropozytywnych (obecne ANA i /lub anty-dsDNA i/lub anty-Smith). Wtórne punkty końcowe badań to ocena wpływu zastosowania leku na toczniowe zmiany skórne, zapalenie stawów, możliwość obniżenia dawek glikokortykosteroidów, zmniejszenia liczby zaostrzeń choroby, mniejsze odczuwanie zmęczenia, poprawę jakości życia. W zakresie wszystkich tych parametrów obserwowano poprawę, choć w nie wszystkich uzyskano istotność statystyczną. Ocena pozytywnego wpływu leku na wiele punktów końcowych, nie tylko na pierwszorzędowe punkty końcowe pozwoliła na rejestrację leku. Aktualnie dostępne są też pozytywne wyniki obserwacji działania leku (jego bezpieczeństwa i skuteczności) ocenianego w fazie otwartej badania klinicznego przez 3 lata. We wszystkich wymienionych badaniach anifrolumabu analizowano bezpieczeństwo stosowania leku w stosunku do grupy otrzymującej tylko standardowe leczenie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia anifrolumabem były: zakażenie górnych dróg oddechowych (34%), zapalenie oskrzeli (11%), reakcja związana z infuzją (9,4%) i półpasiec (6,1%). Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym był półpasiec (0,4%). Anifrolumab na podstawie danych z przeprowadzonych badań klinicznych budzi duże nadzieje na większą skuteczność leczenia TRU o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. Anifrolumab, wskazanie do stosowania: leczenie uzupełniające u dorosłych pacjentów z aktywnym, seropozytywnym toczniem rumieniowatym o postaci umiarkowanej do ciężkiej, pomimo stosowania standardowego leczenia. Piśmiennictwo: 1. Saphnelo (anifrolumab), aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego 2. Furie R, et al. Arthritis Rheumatol. 2017;69:376–86. 3. Furie RA, et al. Lancet Rheumatol. 2019;1:e208–19. 4. Morand EF, et al. N Engl J Med. 2020;382:211–21. 5. Chatham WW i wsp. Arthritis Rheumatol. 2021;73:816−825 6. Strand V i wsp. Dodatek uzupełniający. Lancet Rheumatol. 2022;4:e198–207. 6. Tummala R i wsp. Lupus Sci Med. 2021:8:e000464. doi:10.1136/lupus-2020-000464.

Anifrolumab: pierwszorzędowe punkty końcowe, skuteczność leczenia w poszczególnych podgrupach pacjentów. Prof. dr hab. Brygida Kwiatkowska Wskazaniem do leczenia anifrolumabem jest leczenie uzupełniające u dorosłych pacjentów z aktywnym, seropozytywnym toczniem rumieniowatym o postaci umiarkowanej do ciężkiej, pomimo stosowania standardowego leczenia. Anifrolumab wykazał redukcję ogólnej aktywności choroby (odpowiedź BICLA w tyg. 52) we wszystkich kluczowych badaniach. W badaniu TULIP1 nie spełniono pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedź SRI4 w tyg. 52). Natomiast uzyskano odpowiedź w zakresie szeregu innych punktów końcowych. Również prawdopodobieństwo zarówno uzyskania stanu niskiej aktywności choroby (LLDAS, który jest celem terapeutycznym w TRU), jak i utrzymania się pacjenta w tym stanie przez dłuższy okres czasu było wyższe dla anifrolumabu vs dla grupy placebo. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności leczenia ze względu na wiek, płeć i rasę pacjentów. Poprawę w ocenie BICLA po 52 tygodniach terapii osiągają chorzy bez względu na wartości IFNGS, stopnia aktywności choroby (umiarkowana vs ciężka w skali SLEDAI-2K) i wyniku badań serologicznych. Anifrolumab jest skuteczny zarówno u chorych wcześniej nie leczonych lekami biologicznymi jak i u chorych, u których leki biologiczne były nieskuteczne. Piśmiennictwo: 1. Saphnelo (anifrolumab), aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego 2. Furie R, et al. Arthritis Rheumatol. 2017;69:376–86. 3. Furie RA, et al. Lancet Rheumatol. 2019;1:e208–19. 4. Morand EF, et al. N Engl J Med. 2020;382:211–21 5. Tummala R i wsp. Lupus Sci Med. 2021:8:e000464. doi:10.1136/lupus-2020-000464. 6. Morand EF, et al. Presented at: American College of Rheumatology Annual Meeting (All Virtual); November 3–10, 2021.