Dla zapewnienia odpowiedniego działania leków wziewnych, ważne jest dotarcie substancji leczniczej w odpowiedniej dawce do określonego miejsca w drogach oddechowych. Dlatego istotnym parametrem, który razem z innymi czynnikami składa się ostatecznie na efektywność kliniczną, jest depozycja – w tym zarówno całkowita depozycja płucna, jak i depozycja w obwodowych drogach oddechowych 1.
Na depozycję płucną wpływa szereg czynników, w tym wiele wykazujących współzależności, m in.: formulacja, w tym wielkość, kształt i gęstość cząstek oraz rodzaj nośnika, właściwości inhalatora warunkujące sposób tworzenia i rodzaj aerozolu, a także czynniki zależne od pacjenta, jak przepływ wdechowy i anatomia dróg oddechowych 1-5.
Dotychczas, w obszarze wziewnych leków trójskładnikowych wGKS/LAMA/LABA, brak odpowiednich badań porównawczych utrudniał skonfrontowanie dostępnych produktów pod kątem depozycji. Pomimo wielu badań depozycji pojedynczych preparatów, ich rzetelne porównanie często nie jest możliwe. Dla przykładu, w badaniach scyntygraficznych kombinacji BUD/GLY/FORM w inhalatorze ciśnieniowym pMDI wykazano depozycję na poziomie 37,7% dawki dostarczonej u zdrowych ochotników* 6 i 32,1% dawki dostarczonej u pacjentów z POChP** 7. W analogicznym badaniu, również przeprowadzonym metodą scyntygraficzną, dla kombinacji BDP/GLY/FORM w pMDI wykazano depozycję równą 22,7% dawki odmierzonej u zdrowych osób*** 8. Pomimo podobnej metodologii, wyników tych badań nie należy jednak ze sobą bezpośrednio porównywać z uwagi przede wszystkim na wyrażanie depozycji jako odsetka dawki dostarczonej lub odmierzonej oraz na różnice w badanych populacjach.
Problem ten został rozwiązany przez badania przeprowadzone metodą funkcjonalnego obrazowania dróg oddechowych (FRI). Korzystając z tej techniki in silico dokonano m. in. porównań kombinacji BUD/GLY/FORM w pMDI z FLU/UMEC/VI w inhalatorze suchego proszku (DPI) oraz dla BDP/GLY/FORM w pMDI z FLU/UMEC/VI w DPI†. W obu przypadkach leki w inhalatorach ciśnieniowych osiągnęły wyższe depozycje w stosunku do DPI 9,10. Dla przykładu, wykazano ponad 2x wyższą depozycję płucną wszystkich składników BUD/GLY/FORM w porównaniu z FLU/UMEC/VI†† 10. Do niedawna brakowało jednak porównania dwóch leków dostępnych w pMDI oraz trzech preparatów jednocześnie.
Na kongresie ATS 2024 zaprezentowano wyniki badania depozycji płucnej metodą FRI, w którym po raz pierwszy porównano trzy wziewne leki trójskładnikowe stosowane w POChP: BUD/GLY/FORM w pMDI, BDP/GLY/FORM w pMDI i FLU/UMEC/VI w DPI†††. Wykazano około 40% większą całkowitą depozycję płucną dla wszystkich składników BUD/GLY/FORM w stosunku do kombinacji BDP/GLY/FORM‡ i około 1,8 razy wyższą depozycję w porównaniu do FLU/UMEC/VI‡‡ 11,12.
W przypadku wGKS/LAMA/LABA, ważną kwestią jest odpowiednia regionalna depozycja poszczególnych składników. Uzależnione jest to od anatomii dróg oddechowych. Dystrybucja receptorów M3 i aktywność cholinergiczna w płucach dotyczy przede wszystkim centralnych dróg oddechowych. Niezależnie od wysokiej dystrybucji receptorów β2 w obwodowych drogach oddechowych, mięśnie gładkie znajdują się przede wszystkim w oskrzelach i większych oskrzelikach, w związku z czym depozycja β2-agonistów powinna skupiać się właśnie w tym regionie. W przypadku wGKS, ważna jest zarówno całkowita depozycja płucna, jak i depozycja w obwodowych drogach oddechowych 13-15.
W związku z powyższym, z wyników badania FRI przedstawionego na ATS 2024 należy podkreślić także, że depozycja wGKS w obwodowych drogach oddechowych jest około 20% wyższa dla BUD/GLY/FORM w stosunku do BDP/GLY/FORM i około 3 razy wyższa w porównaniu do FLU/UMEC/VI‡‡‡ 11,12.
Zaprezentowane wyniki sugerują, że kombinacja BUD/GLY/FORM w inhalatorze pMDI jest związana z wyższą depozycją płucną, zarówno całkowitą, jak i w obrębie obwodowych dróg oddechowych, w porównaniu do innych badanych kombinacji. Dane te rozwiewają jednocześnie część mitów narosłych wokół formulacji leków wziewnych i jej wpływu na depozycję.
*Badanie scyntygraficzne zdrowych osób. N=10. Depozycja płucna wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej po 10-sekundowym wstrzymaniu oddechu.
**Badanie scyntygraficzne pacjentów z POChP w stopniu od umiarkowanego do bardzo ciężkiego. N=18. Depozycja płucna wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej po 10-sekundowym wstrzymaniu oddechu.
*** Badanie scyntygraficzne zdrowych osób (N=10) i pacjentów z astmą (N=9). Depozycja płucna wyrażona jako odsetek dawki odmierzonej.
†Całkowita depozycja płucna: beklometazon/glikopironium/formoterolu fumaran (BDP/GLY/FORM) 35,5-36,7%, furoinian flutykazonu/umeklidynium/wilanterol (FF/UMEC/VI) 23,3-35,0%. Badanie przeprowadzone metodą funkcjonalnego obrazowania dróg oddechowych (FRI). Depozycja płucna została wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej BDP/GLY/FORM w inhalatorze ciśnieniowym i FF/UMEC/VI w inhalatorze suchego proszku.
††Całkowita depozycja płucna: budezonid/glikopironium/formoterolu fumaran (BUD/GLY/FORM) 47,0-54,1%, furoinian flutykazonu/umeklidynium/wilanterol (FF/UMEC/VI) 20,8-22,7%. Badanie przeprowadzone metodą funkcjonalnego obrazowania dróg oddechowych (FRI). Wykorzystane zostały trójwymiarowe modele dróg oddechowych 20 chorych na POChP (średni wiek (±SD), 64,65 (±8,27) lat; średnia FEV1 (±SD) 1,27 (±0.59) L). Całkowita i regionalna depozycja płucna została wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej BUD/GLY/FORM w inhalatorze ciśnieniowym w dawce 160/7,2/5 μg na inhalację i kombinacji furoinian flutykazonu/umeklidynium/wilanterol FF/UMEC/VI w inhalatorze suchego proszku w dawce 100/62,5/25 μg. Symulacje zostały wykonane, korzystając z 4 profili inhalacji dla BUD/GLY/FORM i 2 profili dla FF/UMEC/VI. Profile różniły się czasem trwania i przepływem wdechowym w celu odzwierciedlenia różnych stopni nasilenia choroby oraz obsługi inhalatora, włączając wspólny profil ze średnią wartością przepływu wdechowego 69 L/min, który jest bardziej odpowiedni dla inhalatorów suchego proszku. Oszacowano depozycję płucną leków trójskładnikowych jako całości, a także dla każdego składnika z osobna.
†††Nie ma bezpośrednich porównań in vivo depozycji płucnej terapii trójskładnikowych w jednym inhalatorze. Powyższe dane nie sugerują wyższej skuteczności ani bezpieczeństwa jednego leku nad drugim. Dane mają charakter wyłącznie opisowy.Badanie przeprowadzone metodą funkcjonalnego obrazowania dróg oddechowych (FRI). Wykorzystane zostały trójwymiarowe modele dróg oddechowych 20 chorych na POChP (średni wiek 64,89 lat; średni odsetek przewidzianej FEV1 47,36%). Całkowita i regionalna depozycja płucna została wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej BUD/GLY/FORM w inhalatorze ciśnieniowym w dawce 160/7,2/5 μg na inhalację, BDP/GLY/FORM w inhalatorze ciśnieniowym w dawce 87/9/5 μg na inhalację i FF/UMEC/VI w inhalatorze suchego proszku w dawce 100/62,5/25 μg na inhalację. Symulacje zostały wykonane przy średnim przepływie wdechowym 30 L/min. Oszacowano depozycję płucną leków trójskładnikowych dla każdego składnika z osobna.
‡Całkowita depozycja płucna: budezonid/glikopironium/formoterolu fumaran (BUD/GLY/FORM) 54,8-57,7%; beklometazon/glikopironium/fumaran formoterolu (BDP/GLY/FORM) 38,6-40,5%. wGKS: 54,8±2,0% vs 39,5±1,4%; LABA: 57,7±2,2% vs 40,5±1,4%; LAMA: 54,9±2,0% vs 38,6±1,3%.
‡‡Całkowita depozycja płucna: budezonid/glikopironium/formoterolu fumaran (BUD/GLY/FORM) 54,8-57,7%; flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol (FF/UMEC/VI) 24,0-36,1%. wGKS: 54,8±2,0% vs 24,0±3,7%; LABA: 57,7±2,2% vs 32,2±3,4%; LAMA: 54,9±2,0% vs 36,1±4,2%.
‡‡‡Depozycja płucna wGKS w obwodowych drogach oddechowych: budezonid/glikopironium/formoterolu fumaran (BUD/GLY/FORM) 31,2±4,5%, beklometazon/glikopironium/fumaran formoterolu (BDP/GLY/FORM) 26,5±2,3%, flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol (FF/UMEC/VI) 10,6±2,1%.
BDP, beklometazonu dipropionian
BUD, budezonid
DPI, inhalator suchego proszku
FLU, flutykazonu furoinian
FORM, formoterol
FRI, funkcjonalne obrazowanie dróg oddechowych
GLY, glikopironium
LABA, długo działający β2-agonista
LAMA, długo działający antagonista receptora
pMDI, inhalator ciśnieniowy z dozownikiem
POChP, przewlekła obturacyjna choroba płuc
SD, odchylenie standardowe
UMEC, umeklidynium
VI, wilanterol
wGKS, wziewny glikokortykosteroid
1. Labiris NR, Dolovich MB. Br J Clin Pharmacol. 2003;56(6):588-599.
2. Labiris NR, Dolovich MB. Br J Clin Pharmacol. 2003;56(6):600-612.
3. Shakshuki A, Agu RU. Pulm Ther. 2017;3(2):267-281.
4. Usmani OS, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:113-124.
5. Carvalho TC, et al. Int J Pharm. 2011;406(1-2):1-10.
6. Israel S, et al. Eur J Pharm Sci. 2020;153:105472.
7. Usmani OS, et al. Respir Res 2021;22:261.
8. Usmani OS, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2022;35(4):179-185.
9. Usmani OS, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020;15:2433-2440.
10. Usmani OS, et al. Respir Res. 2023;24(1):226.
11. Marshall J, et al. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1215.
12. Marshall J, et al. Poster 919 zaprezentowany na ATS International Conference, 17-22.05.2024; San Diego, USA.
13. Usmani OS, et al. J Appl Physiol (1985). 2003;95(5):2106-2112.
14. Demoly P, et al. Respir Med. 2014;108(8):1195-1203.
15. Farkas Á, et al. Eur J Pharm Sci. 2022;174:106186.
