Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to obecnie 3. przyczyna zgonów na świecie [1]. Szacuje się, że każdego roku na POChP może umierać ponad 3 miliony ludzi [2]. Zaostrzenia POChP, będące najważniejszym zdarzeniem prowadzącym do przyspieszonej progresji choroby, są również kluczowym czynnikiem zwiększonego ryzyka zgonu [3-5]. Należy zaznaczyć, że u chorych na POChP do najczęstszych przyczyn zgonu, obok niewydolności oddechowej, zalicza się przede wszystkim zdarzenia sercowo-naczyniowe i raka płuca [6].
Według raportu GOLD, do głównych celów leczenia POChP należą redukcja ryzyka zaostrzeń i zgonu. Przez wiele lat udowodnioną skuteczność w zmniejszeniu ryzyka zgonu posiadały jedynie niefarmakologiczne metody leczenia, m. in. zaprzestanie palenia tytoniu, rehabilitacja pulmonologiczna czy tlenoterapia [7]. Jednocześnie, kilka znaczących badań klinicznych próbowało wykazać możliwość redukcji ryzyka zgonu przy użyciu leków. Niestety, w badaniu UPLIFT nie udało się uzyskać statystycznie istotnej redukcji ryzyka zgonu, stosując tiotropium – długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych (LAMA)* [8]. Podobnie badania TORCH i SUMMIT nie osiągnęły tego punktu końcowego, odpowiednio dla kombinacji flutykazonu propionian/salmeterol** i flutykazonu furoinian/wilanterol***, czyli wziewnych glikokortykosteroidów z długo działającymi agonistami receptora β2-adrenergicznego (wGKS/LABA) [9,10]. Przełomem było ogłoszenie w raporcie GOLD 2023 leków trójskładnikowych wGKS/LABA/LAMA jako pierwszej farmakoterapii pozwalającej na redukcję ryzyka zgonu u chorych na POChP [11]. Zapis ten powstał w oparciu o dwa duże badania – ETHOS i IMPACT [12-15].
Zarówno w badaniu ETHOS, jak i w badaniu IMPACT, wykazano redukcję częstości umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń dla terapii wGKS/LABA/LAMA w porównaniu do grup LABA/LAMA i wGKS/LABA [12,13]. Konsekwencją znaczącego zmniejszenia liczby zaostrzeń okazała się być redukcja ryzyka zgonu u pacjentów leczonych wGKS/LABA/LAMA w porównaniu do terapii LABA/LAMA [14,15].
W badaniu ETHOS wykazano 49% redukcję ryzyka zgonu dla kombinacji budezonid/glikopironium/formoterol (BUD/GLY/FORM) w porównaniu do terapii glikopironium/formoterol† [14]. W badaniu IMPACT pokazano 28% redukcję w grupie flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol (FF/UMEC/VI) w stosunku do połączenia umeklidynium/wilanterol†† [15]. Aby zrozumieć, dlaczego te badania okazały się przełomowe, warto spojrzeć na powyższe wyniki z szerszej perspektywy. 49% redukcja ryzyka zgonu w badaniu ETHOS przekłada się na liczbę pacjentów, których należy poddać leczeniu BUD/GLY/FORM, aby zapobiec 1 zgonowi (NNT) równą 80††† [14]. Dla zobrazowania tej wartości, wypada ona dobrze w porównaniu z NNT uzyskanymi w badaniach statyn [16]. Należy przy tym zaznaczyć, że z uwagi na znaczące różnice w konstrukcji badań ETHOS i IMPACT oraz badań w chorobach sercowo-naczyniowych (w tym różny czas trwania, populacje i punkty końcowe), podobne zestawienia NNT mają jedynie charakter obrazowy i nie powinny być traktowane jako dokładne porównania. Co więcej, warto wspomnieć, że ETHOS i IMAPACT wykazały redukcję ryzyka zgonu w porównaniu do mających uzasadnione miejsce w terapii POChP kombinacji LABA/LAMA. Wyżej wspomniane badania UPLIFT, TORCH i SUMMIT wykazały tylko nieistotny trend w porównaniu do placebo [8-10]. Wyniki badań ETHOS i IMPACT nie pozostawiają więc wątpliwości, że wziewne leki trójskładnikowe wGKS/LABA/LAMA to skuteczna możliwość redukcji ryzyka zgonu.
Naturalnie pojawiającym się pytaniem jest to, czy redukcja ryzyka zgonu dzięki terapii wGKS/LABA/LAMA to efekt wspólny dla całej klasy tych leków. Odpowiedzi dostarcza zbiorcza analiza post hoc badań TRILOGY, TRINITY i TRIBUTE. Wykazano w niej, że dla kombinacji beklometazon/glikopironium/formoterol nie osiągnięto istotnej redukcji ryzyka zgonu w porównaniu do LABA/LAMA lub LAMA‡ [17]. Jest to odzwierciedlone w raporcie GOLD, który uznanie leków wGKS/LABA/LAMA jako jedynej farmakoterapii zmniejszającej śmiertelność w POChP uzasadnia wyłącznie badaniami ETHOS i IMPACT [7]. W związku z tym, kolejne pytania warte rozważenia to: które substancje lecznicze, inhalator lub prawdopodobnie połączenie obu tych czynników pozwala na najwyższą redukcję ryzyka zgonu i dlaczego?
Dotychczas brak badań head-to-head uniemożliwiał dokonania rzetelnego porównania między BUD/GLY/FORM i FF/UMEC/VI. W 2023 r. opublikowana została praca wykorzystująca metodę porównania pośredniego MAIC (ang. matching-adjusted indirect comparison) w celu obiektywnej konfrontacji wyników badań ETHOS i IMPACT. Metoda MAIC pozwala na zniwelowanie czynników utrudniających porównanie osobnych badań, dzięki zapewnieniu podobieństwa zestawianych populacji pacjentów. Polega to na dostosowaniu danych dla populacji pacjentów z jednego badania do populacji z drugiego badania. Proces ten odbywa się na poziomie danych dla pojedynczych uczestników badania i wykorzystuje zmianę wag dla pacjentów, tak by porównywane populacje były ze sobą zgodne na podstawie wybranych cech, np. płci czy statusu palenia. W przypadku leków trójskładnikowych stosowanych w POChP, porównanie MAIC wykazało 39% większą redukcję ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny dla BUD/GLY/FORM w porównaniu do FF/UMEC/VI (HR 0,61; 95% CI 0,38-0,95; p=0,030)‡‡ [18].
O ile dane, którymi dysponujemy, wskazują na wyższą skuteczność BUD/GLY/FORM, to przyczyny zaobserwowanych różnic nie zostały jeszcze udowodnione. Istnieje jednak kilka kluczowych czynników, które uważa się za najbardziej prawdopodobne. W kontekście substancji leczniczych najważniejsze są różnice we właściwościach fizykochemicznych i farmakologicznych budezonidu i flutykazonu furoinianu. Budezonid jest związkiem mniej lipofilowym, co ułatwia jego klirens w obrębie dróg oddechowych, prowadząc do dwóch ważnych efektów. Po pierwsze, takie właściwości pozwalają na większe działanie przeciwzapalne w obrębie naczyń krwionośnych [19, 20]. Może to być szczególnie istotne z uwagi na ryzyko sercowo-płucne w POChP. Świetnie pokazują to dwa duże badania kliniczne w POChP – ETHOS i IMPACT, w których główną przyczyną zgonów były zdarzenia sercowo-naczyniowe (odpowiednio 43% i 30%) [12-15]. Po drugie, szybszy klirens budezonidu z dróg oddechowych wiąże się ze zmniejszoną miejscową immunosupresją, co może być ważne w kontekście ryzyka zaostrzeń wywołanych infekcją i ryzyka zapalenia płuc [19]. Dotychczas, dowody kliniczne dotyczące ryzyka zapalenia płuc różnych wGKS nie są jednoznaczne – część badań wskazuje na brak istotnych różnic, a inne z kolei pokazują większe bezpieczeństwo mniej lipofilowych wGKS. Do tych ostatnich należy badanie RWE porównujące terapie potrójne wGKS/LABA/LAMA z dwóch inhalatorów, oparte na budezonidzie i flutykazonie, które wykazało istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia ciężkiego zapalenia płuc u pacjentów leczonych budezonidem‡‡‡. Dodatkowo, zaobserwowano także mniejsze ryzyko zgonu w grupie przyjmującej budezonid, bez historii wcześniejszych zaostrzeń‡‡‡ [21].
Drugą przyczyną większej redukcji ryzyka zgonu BUD/GLY/FORM może być zastosowanie różnych inhalatorów. Kombinacja FF/UMEC/VI dostępna jest w inhalatorze suchego proszku (DPI) [13], podczas gdy BUD/GLY/FORM w inhalatorze ciśnieniowym (pMDI), wykorzystującym technologię zawiesiny fosfolipidowej [12]. W badaniu przeprowadzonym metodą funkcjonalnego obrazowania dróg oddechowych (FRI) wykazano ponad 2 razy większą całkowitą depozycję płucną BUD/GLY/FORM w porównaniu do FF/UMEC/VI i około 5 razy większą depozycję budezonidu w obwodowych drogach oddechowych w porównaniu do flutykazonu furoinianu‡‡‡‡ [22].
Wziewne leki trójskładnikowe wGKS/LABA/LAMA stanowią obecnie ugruntowaną opcję w terapii podtrzymującej POChP. Jest to także jedyna farmakoterapia POChP o udowodnionej redukcji ryzyka zgonu, co podkreśla raport GOLD. Pewne porównanie skuteczności poszczególnych leków trójskładnikowych wymaga dalszych badań i analiz. Nie mniej, dostępne już wyniki dostarczają cennych informacji, które mogą ułatwić racjonalną decyzję o wyborze konkretnego leku w codziennej praktyce klinicznej.
*Tiotropium vs placebo: 14,9% vs 16,5% pacjentów zmarłych w danej grupie. HR 0,89 (95% CI 0,791,02; p=0,09). N = 5993.
**Flutykazonu propionian/salmeterol vs placebo. 12,6% vs 15,2% pacjentów zmarłych w danej grupie. HR 0,825 (95% CI 0,681-1,002; p=0,052). N = 6112.
***Flutykazonu furoinian/wilanterol vs placebo. 6,0% vs 6,7% pacjentów zmarłych w danej grupie. HR 0,88 (95% CI 0,74-1,04; p=0,137). N = 16 485.
†Analiza post hoc badania ETHOS z dodanymi danymi 354 pacjentów, nieuwzględnionych w ETHOS. HR 0,51 (95% CI 0,33-0,80; nieskorygowane p = 0,0035). BUD/GLY/FORM: N = 2137; liczba zgonów: 30 (1,4%). LABA/LAMA: N = 2120; liczba zgonów: 56 (2,6%). Redukcja ryzyka zgonu była drugorzędowym punktem końcowym badania. Wartość p jest nieskorygowana z uwagi na brak istotności statystycznej innego punktu końcowego w hierarchii kontroli błędu typu I.
††Analiza post hoc badania IMPACT z dodanymi danymi 574 pacjentów, nieuwzględnionych w IMPACT. HR 0,72 (95% CI 0,53-0,99; p = 0,042). FF/UMEC/VI: N = 4151; liczba zgonów: 98 (2,36%). LABA/LAMA: N = 2070; liczba zgonów: 66 (3,19%). Redukcja ryzyka zgonu była zdefiniowana jako inny wynik badania (w hierarchii poniżej drugorzędowych punktów końcowych).
†††BUD/GLY/FORM vs GLY/FORM. NNT=80 (95% CI 58-198).
‡HR 0,72 (95% CI 0,49–1,06; p=0,096). Grupa badana: N = 2528; grupa kontrolna: N = 1844.
‡‡Nie istnieją bezpośrednie badania porównawcze między tymi dwoma lekami. Z uwagi na ograniczenia porównań pośrednich i różnice między populacjami w badaniach ETHOS i IMPACT, wykonano porównanie pośrednie MAIC (ang. matching-adjusted indirect comparison) na podstawie badań ETHOS i IMPACT. Hazard względny (HR) 0,61 (95% CI 0,38-0,95; p = 0,030). Wartość p jest nieskorygowana z uwagi na brak istotności statystycznej innego punktu końcowego w hierarchii kontroli błędu typu I. Leczenie BUD/GLY/FORM zostało dostosowane (na podstawie ogólnych danych FF/UMEC/VI z badania IMPACT) pod kątem płci, rasy oraz wyjściowego wskaźnika masy ciała, statusu palenia, historii ciężkich zaostrzeń w ciągu ostatnich 12 miesięcy, wyników próby rozkurczowej i nasilenia POChP. Analiza obejmowała dane z okresu leczenia i poza nim w ostatecznie pozyskanych zbiorach danych z populacji ITT, w tym indywidualne dane na poziomie pacjenta z badania ETHOS i pseudoindywidualne dane na poziomie pacjenta pozyskane z elektronicznej wersji krzywych Kaplana-Meiera z badania IMPACT.
‡‡‡Ryzyko ciężkiego zapalenia płuc: HR 0,84 (95% CI 0,75-0,95). Ryzyko zgonu: HR 0,80 (95% CI 0,660,98). N = 39 362.
‡‡‡‡Całkowita depozycja płucna: BUD/GLY/FORM 47,0-54,1%, FF/UMEC/VI 20,8-22,7%. Depozycja wGKS w obwodowych drogach oddechowych: BUD/GLY/FORM 16,1%, FF/UMEC/VI 3,3%. Badanie przeprowadzone metodą funkcjonalnego obrazowania dróg oddechowych (FRI). Wykorzystane zostały trójwymiarowe modele dróg oddechowych 20 chorych na POChP (średni wiek (±SD), 64,65 (±8,27) lat; średnia FEV1 (±SD) 1,27 (±0.59) L). Całkowita i regionalna depozycja płucna została wyrażona jako odsetek dawki dostarczonej BUD/GLY/FORM w inhalatorze ciśnieniowym w dawce 160/7,2/5 μg na inhalację i kombinacji furoinian flutykazonu/umeklidynium/wilanterol FF/UMEC/VI w inhalatorze suchego proszku, w dawce 100/62,5/25 μg. Symulacje zostały wykonane, korzystając z 4 profili inhalacji dla BUD/GLY/FORM i 2 profili dla FF/UMEC/VI. Profile różniły się czasem trwania i przepływem wdechowym w celu odzwierciedlenia różnych stopni nasilenia choroby oraz obsługi inhalatora, włączając wspólny profil ze średnią wartością przepływu wdechowego 69 L/min, który jest bardziej odpowiedni dla inhalatorów suchego proszku. Oszacowano depozycję płucną leków trójskładnikowych jako całości, a także dla każdego składnika z osobna.
BUD, budezonid
CI, przedział ufności
DPI, inhalator suchego proszku
FF, flutykazonu furoinian
FORM, formoterol
FRI, funkcjonalne obrazowanie dróg oddechowych
GLY, glikopironium
HR, hazard względny
MAIC, porównanie pośrednie z dostosowaniem do grupy porównawczej
LABA, długo działający β2-agonista
LAMA, długo działający antagonista receptora muskarynowego
NNT, liczba pacjentów, których należy poddać leczeniu, aby pożądany efekt wystąpił u 1 pacjenta pMDI, inhalator ciśnieniowy z dozownikiem
POChP, przewlekła obturacyjna choroba płuc
RCT, randomizowane badanie kliniczne
RWE, badanie w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej
SD, odchylenie standardowe
UMEC, umeklidynium
VI, wilanterol
wGKS, wziewny glikokortykosteroid
1. The top 10 causes of death (9.12.2020). https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/the-top-10-causes-of-death (data dostępu: 25.01.2024).
2. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (16.03.2023). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonarydisease-(copd) (data dostępu: 25.01.2024).
3. Hurst JR et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138.
4. Kunisaki KM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):51-57.
5. Hurst JR, et al. Eur J Intern Med. 2020;73:1-6.
6. Mannino DM, et al. Respir Med 2006;100:115–122.
7. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2024 Report. https://goldcopd.org/2024-gold-report/ (data dostępu: 25.01.2024).
8. Tashkin DP, et al. N Engl J Med 2008; 359:1543-1554.
9. Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007;356(8):775-789.
10. Vestbo J, et al. Lancet. 2016;387(10030):1817-1826.
11. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2023 Report. https://goldcopd.org/archived-reports/ (data dostępu: 25.01.2024).
12. Rabe KF et al. N Engl J Med. 2020;383:35-48.
13. Lipson DA, et al. N Engl J Med 2018;378:1671–1680.
14. Martinez FJ, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(5):553-564.
15. Lipson DA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(12):1508-1516.
16. Cheung BM, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(5):640-651.
17. Vestbo J, et al. Eur Respir J. 2018;52(6):1801230.
18. Stolz D, et al. Curr Med Res Opin. 2023;1-17.
19. Sin DD, et al. Lancet. 2009;374(9691):712-719.
20. Brattsand R, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2022;77:102167.
21. Suissa S, et al. COPD. 2022;19(1):109-117.
22. Usmani O, et al. Respir Res. 2023;24(1):226.
